疟原虫的致病 人感染诺氏疟原虫的流行病学、临床特点及其诊治进展

2017-05-10 - 应用心理学

诺氏疟原虫为猴疟原虫的一种,在自然界丛林环境中,通过按蚊在猴群中相互传播感染,构成猴-蚊-猴的自然疫源地。1965年Chin等首次报道了人感染诺氏疟原虫,但在此后近半个世纪鲜有新增患者。

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2004年Singh等采用核酸诊断技术对显微镜检查诊断为三日疟、恶性疟和间日疟的患者血样进行复核时,发现多数为诺氏疟原虫感染。

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Singh等采用套式PCR方法对马来西亚沙捞越、沙巴、彭亨州收集的疟疾血样进行检测,诺氏疟原虫的感染率分别为27.7%、83.7%和100%,表明人体自然感染诺氏疟原虫现象在该地区普遍存在。

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诺氏疟原虫被认为是继间日疟原虫、恶性疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫之后新发现的第5种人体疟原虫。

目前,本病主要在马来西亚、泰国、缅甸等东南亚国家传播流行,随着人类对森林生产活动的不断扩展,往返疫区人员的流动,感染的患者不断增多,死亡患者时有发生。为了提高医务人员对该病的认识,现就其流行病学、临床特点及诊断和治疗方法介绍如下。

疟原虫的致病 人感染诺氏疟原虫的流行病学、临床特点及其诊治进展

一、病原学

诺氏疟原虫最初是在食蟹猴血液中被观察到,其生活史包括在按蚊体内的有性生殖阶段和灵长类动物猴或人体内的无性生殖的过程。

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在按蚊叮咬的过程中,子孢子通过唾液腺进人猴或人的体内,通过血液侵人肝细胞,在肝细胞内进行裂体增殖并形成裂殖子,伴随肝细胞破裂释放到血液中的裂殖子人侵红细胞,在红细胞内经由环状体-大滋养体-裂殖体-裂殖子的增殖循环过程,引起周期性红细胞的破裂。

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诺氏疟原虫在红内期的繁殖周期为24h。部分大滋养体可发育成配子体,通过吸血进人按蚊体内,雌雄配子结合发育形成合子-动合子-卵囊-子孢子,在25℃环境中,卵囊在蚊体胃壁内的孢子繁殖时间为9〜10d。

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二、传播媒介及其感染途径 

在马来西亚发现的动物宿主有食蟹猴、猪尾猴和黑脊叶猴;传播按蚊媒介有Anophelescracens、Anopheleslatens和Anopheleshackeri,均属于白踝按蚊种群,具有兼嗜猴血和人血的特性,媒介种群分布与诺氏疟原虫感染患者的分布存在一定的关联性。

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在热带雨林地区,诺氏疟通过按蚊媒介在猴与猴之间进行传播,人类的感染大多是由于进人自然疫源地进行砍伐、种植等森林作业或旅游野营而感染,主要感染途径是猴-蚊-人。

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虽然实验室证实诺氏疟原虫感染存在人传人的可能,但在马来西亚沙捞越州居民区,未出现聚集性的感染患者,提示人-蚊-人的传播方式在马来西亚诺氏疟的传播流行中的意义,尚待更多的资料佐证。

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三、流行状况

诺氏疟主要分布于东南亚的一些国家和地区,近年来流行疫区存在扩大和蔓延的趋势。马来西亚是最早发现人感染诺氏疟原虫的地区,继2004年沙捞越州发现120例诺氏疟原虫感染患者后,2005年至2007年对彭亨州收集的111份疟疾患者血样进行检测,发现7份感染诺氏疟原虫。

沙巴州古达医院2009年至2011年收集的445份显微镜检查诊断为三日疟或混合感染的患者血样,PCR确定339份为诺氏疟原虫感染。

1992年至2011年疫情分析资料显示,沙巴州诺氏疟和(或)三日疟发病人数以及在总疟疾患者中所占的比重均呈现上升的趋势。

緬甸也存在诺氏疟的流行,2008年随机收集164份緬甸南部疟疾患者的血样进行PNA检测,发现诺氏疟原虫感染者30例,占18.3%。其他存在本地诺氏疟原虫自然感染的国家有泰国、越南、新加坡、菲律宾、柬埔寨和印度尼西亚。

此外,非疫区国家的人员由于在东南亚自然疫区进行商贸、劳务或旅行而感染诺氏疟原虫的个案也屡见报道。我国是否存在本地人感染诺氏疟原虫的情形,尚无定论。郑徽和朱淮民曾经描述了一种形态特别的间日疟原虫,并定名为间日疟原虫多核亚种;此后,山东、河南、广西、云南、湖北等多个地区也报道了间日疟原虫的非典型形态。

由于当时条件限制,缺乏核酸检测序列资料,这种形态特别的疟原虫是间日疟原虫还是灵长类猴疟原虫并不清楚。我国1980年有实验室人感染诺氏疟原虫的报道,2006年朱淮民等对1例显微镜检查形态特别的“间日疟”患者的血样进行基因检测,发现属人体诺氏疟原虫自然感染。

四、发病机制与临床表现

疟原虫的致病阶段主要在红细胞内的裂体增殖期,致病机制与疟原虫在红细胞内寄生引起红细胞性状改变、破裂,以及虫体代谢产物对机体多组织和器官的毒性作用密切相关。

诺氏疟原虫感染后的临床表现及实验室结果与其他4种人体疟原虫感染相似。对沙捞越州医院收治的107例诺氏疟原虫感染患者的临床症状进行统计分析,80%以上的患者表现为发热、畏寒、头痛、寒战、乏力、食欲不振,50%患者具有咳嗽、腹痛、恶心症状,少数患者会出现呕吐、腹泻症状。

大多数患者呈现血小板计数减少、不同程度的肝功能异常,以及贫血等征象。诺氏疟原虫感染患者中,出现中枢神经系统症状的少见,未见脑性疟的报道。

人体感染诺氏疟原虫后,如果治疗不及时,部分患者病情可演化为重症疟疾而致死亡,这一特点与感染恶性疟原虫相似。在沙巴州伊丽莎白医院2010年至2011年收治的130例诺氏疟原虫感染者中,38例发展为重症疟疾,比例高达29%。

患者病程的进展以及转归情况的好坏,与血液中原虫密度的高低有关。由于诺氏疟原虫在红细胞内的裂体增殖周期较其他人体疟原虫要短,仅为24h,在短时间内可生成大量的裂殖子,且裂殖子对寄生红细胞的要求不严格,不同发育阶段的红细胞都可受到侵袭。

疟原虫的增殖、播散所形成的这种高原虫血症直接导致机体急性肾功能衰竭、呼吸窘迫、休克、高胆红素血症等严重并发症。

临床上,可以将诺氏疟原虫密度以及血小板计数作为判断重症患者的指标,当原虫密度>35000/fxL或血小板计数<45X109/L时患者病情存在恶化的可能,需按重症对患者进行及时救治。

五、实验室检测

由于薄血膜涂片中诺氏疟原虫环状体的形态特点和恶性疟原虫相似,而大滋养体和裂殖体的形态接近三日疟原虫,因此,诺氏疟原虫往往被误看为三日疟原虫、恶性疟原虫或间日疟原虫。

实验室诊断中,通过形态学观察很难将诺氏疟原虫和三日疟原虫或间日疟原虫多核亚种进行区分,主要依靠分子生物学技术。以PCR检测技术为主的核酸诊断方法在诺氏疟原虫的发现和鉴别中发挥了重要的作用。

2004年Singh等以小亚基核糖体RNA(18SRNA)和环子孢子蛋白(CSP)编码基因为靶序列,采用PCR结合序列测定的方法,发现了马来西亚婆罗洲人感染诺氏疟原虫的疫源地。

Luwhi等采用生物信息技术对疟原虫基因库数据进行分析,筛选出一个多拷贝基因序列,定名为P1G140,建立了诺氏原虫特异性PCR检测技术,与4种人体疟原虫和似卵形疟原虫、猪尾猴疟原虫、食蟹猴疟原虫、长臂猿疟原虫,以及柯氏疟原虫等5种猴疟原虫均不存在交叉反应。

此外,环介导等温扩增技术(LAMP)、实时荧光PCR检测技术在诺氏疟原虫感染的诊断中也得到了应用,提高了实验室检测的灵敏度和特异度。

六、治疗用药

诺氏疟原虫感染为新发现的虫媒传染病,目前世界卫生组织尚未发布对该病的治疗指南。诺氏疟原虫对常用的人体疟原虫感染治疗的药物均比较敏感。早期诊断和及时治疗可以有效减少重症患者,避免死亡的发生。

对于轻症诺氏疟原虫感染患者,氯喹/伯氨喹、奎宁和蒿甲醚-苯芴醇均有效,其中蒿甲醚-苯芴醇效果最好,清除血液疟原虫时间最短;对于高原虫血症,合并黄疸、呼吸窘迫、肾功能损害等并发症的重症患者,静脉滴注青蒿素类药物的效果优于奎宁。东南亚的患者可能存在合并恶性疟原虫感染,推荐使用以青蒿素为基础的联合用药。

七、结语

由于自然环境和社会因素的改变,原本在动物间传播流行的疾病开始感染人类,并造成严重危害,比如严重急性呼吸综合征、禽流行性感冒等。

在东南亚发现的较大规模人感染诺氏疟原虫疫情,虽然只有10年左右的时间,但这种猴疟原虫何时开始感染人类尚不得而知,已有证据表明存在人-蚊-人传播方式的可能性,地区频繁的贸易往来和人员交流增加了疫情扩散的潜在威胁。感染人体新的疟原虫的发现,给全球疟疾的防治带来新的挑战。传统将人作为唯一传染源的疟疾防制对策需要重新审视和调整。

我国云南省与周边多个疟疾高发国家毗邻,对于输人性诺氏疟应加强监测和预警,鉴于诺氏疟原虫形态学容易和其他人体疟原虫相混淆,建议对来自东南亚地区的输人性疟疾患者进行基因分型。对于广大医务工作者来说,应加强技术储备和人员培训,提高对于诺氏疟原虫感染的认识和诊治水平。

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