抑制血小板药花生四烯酸(aa)代谢药物

2015-03-25 - 应用心理学

(1)阿司匹林(aspirin,ASA):阿司匹林的化学名称是乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid,ASA)。早在公元前400年希波克拉底就用含水杨酸的柳树叶治疗“疼痛和发热病”。在1853年德国化学家Gerhardt首先合成水杨酸的基础上,1897年Hoffmamn从中纯化出ASA,作为解热、消炎和镇痛药而广泛用于临床。

抑制血小板药花生四烯酸(aa)代谢药物
抑制血小板药花生四烯酸(aa)代谢药物

在1948年Craven首先发现ASA具有明显的抗血小板作用。1968年Zucker和1971年Vane先后证实ASA对心脑血管病均有较好的防治效果,从而开创了ASA防治疾病的新纪元。从此以后,随着人们对血小板功能和在血栓性疾病发生作用认识的加深,在全球掀起了空前、持续ASA防治心、脑血管血栓疾病研究的热潮。其研究结果和应用价值,获得了国际以及我国权威的心血管学术组织的共。

识和肯定,并形成为实施“指南”来推广应用。而且庞大的多中心循证医学的研究结果,把ASA提到抗血小板药物治疗“基石”的高度,并提出能否合理应用ASA,已经是我们面临21 世纪的挑战。尽管新的抗血小板药物相继应用于临床,但ASA在冠心病尤其是急性心肌梗死防治中“基石”地位,仍然不能动摇。

抑制血小板药花生四烯酸(aa)代谢药物
抑制血小板药花生四烯酸(aa)代谢药物

Caprie 1996年发现氯吡格雷的主要优势在PAOD (而不是心肌梗死)。考虑ASA的所有优点,氯吡格雷也不能动摇ASA作为抗血小板治疗的首选地位。特别是近10多年来,有关ASA的研究资料很多,在此仅以临床应用共识为基础,对其作用机制和用法作简要的复习。

花生四烯酸(AA)正常代谢过程1) ASA的作用机制:ASA对胶原、Adr、ADP、低浓度的凝血酶和抗原抗体等诱聚血小板物质均有抑制作用。特别是1995年Loll和Picot研究确定:ASA主要通过对血小板环氧化酶1(COX-1)多肽键上第529位丝氨酸残基乙酰化,使其失去将AA转变为前列腺索内过氧化物( PGG2、PGH2)的作用,阻断了具有强烈诱聚血小板效应的TXAz生成的途径。

抑制血小板药花生四烯酸(aa)代谢药物
抑制血小板药花生四烯酸(aa)代谢药物

血管内皮细胞内的COX-1对ASA无明显反应,即使在偏大剂量(8~10mg/kg) 的作用下,PGI2释放受到抑制,而24小时后可以恢复。但血小板内的COX-1对ASA极为敏感,一旦受到抑制就失去再合成COX-1的能力,其抑制作用可持续血小板寿命的5~7 天,直到骨髓巨细胞生成新的血小板到一定数量,足以取代受抑制的血小板后,才能恢复其聚集血小板的功能。ASA是唯一不可逆抑制TXA2生成的药物。

抑制血小板药花生四烯酸(aa)代谢药物

内皮细胞和血小板都是通过膜磷脂开始AA代谢的。ASA主要是通过抑制TXA2生成而产生抗血小板效应;但ASA对PGI2合成的影响轻微而短暂。从而使血液中PGI2水平远高于TXA2,继续发挥其强烈抑制血小板聚集的作用。

抑制血小板药花生四烯酸(aa)代谢药物

2) ASA的临床应用:特别是近20年来,全球性多中心、随机双盲大样本的研究,对防治心、脑和PAOD的作用被充分肯定,而且是首选的抗血小板药物,在一、二级预防心血管意外事件的发病率,一般会减少20%~40%,甚而更高。除非对它过敏和罕见的出血反应。ASA也是预防脑卒中的常用药。据统计1999~2001年在9个国家脑卒中二级预防中,ASA的使用率为100%,其次是ASA加缓释双嘧达莫、氯吡格雷和噻氯匹定。

我国心血管著名专家集中讨论ASA在一、二级预防和心血管病急性期应用的循证医学证据后,制定出“2005ASA专家共识”,提出“ASA用于缺血性心血管病高危人群一级预防”及“在缺血性心脏病患者应用ASA治疗的建议”。并提出“ASA价格低,使用方便,疗效确切,应当进一步加大宣传,在有适应证的人群中尽快提高应用率。”

在国内外有关ASA应用的研究中,缺乏更多在外周血管疾病中应用的资料。但对心脑血管病的研究结果,对外周血管疾病还是有很大的参考价值的。

第一,对预防深静脉血栓形成应该肯定其作用和效果。据对51个中心研究7945例患者的荟萃分析表明,ASA使深静脉血栓形成(DVT)发生率下降30%~40%,肺动脉栓塞(PE)发生率减少60%~70%。观察髋关节骨折手术13 356例,在采用其他预防血栓方法的同时服用ASA 81mg和安慰剂,小剂量ASA使PE率下降43%,有症状的DVT率下降43%。结合最近有关血小板也参与DVT形成的意见,ASA在防治DVT中也会产生相当效果。

第二,ASA或与氯吡格雷合用于经皮介入术后预防血栓形成和再狭窄有肯定效果。在心脏瓣膜置换术及合并房颤和心肌梗死时,ASA可与华法林合用(1NR标准值2.0~3.0- 2.5)有增效预防血栓的作用。ASA 160mg和双嘧达莫225mg,每日3次,一年后动脉的血栓率为1.3%,而对照组为14. 3%。对于颈动脉狭窄,无论是否接受内膜剥脱术,均建议口服小剂量ASA。上述研究结果对PAOD和重建术后防治血栓形成具有很好的参考价值。

第三,美国糖尿病(DM)学会建议ASA作为DM并大血管疾病的预防,以及对冠心病、高血压、血脂异常、超体重和吸烟者一级预防,同时有减少下肢缺血性坏死和截肢的危险。可以想象,对ASO等肢体缺血疾病也会有同样作用。

3) ASA的应用剂量:文献报道的剂量范围有三种,普遍认为最低剂量是每日75mg,低于此量效果不甚确定。小剂量每日75~150(162)mg更为有效,可用于高危患者的一、二级

预防。长期服用多为每日100mg。中剂量是每日150~300(325)mg,适用于急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、急性缺血性脑卒中和急性外周动脉缺血性疾病。首次300(325)mg口嚼碎吞服,此负荷剂量可以快速和完全产生抑制血小板的作用。急性期后可改为小剂量。

大剂量是每日500~1500mg,并不比中剂量及小剂量更为有效,且有较多的胃肠反应。这是ATC试验证实ASA长期抗栓治疗结论,并被2003年欧洲心脏病年会中Antman等收集14万例患者研究结果所认同。最近有报道,对于ASA抵抗的患者可加大ASA剂量,而加大到何种剂.量没有总结。

(2) Triflusal:此药的化学结构式与ASA相似,也是一种很强选择性和不可逆CO抑制剂,并同时可抑制磷酸二酯酸( PDE),抑制Ca2+内流依赖的血小板聚集和血细胞超氧阴离子产生。但对血管内皮细胞生成的CO活性没有影响,并可刺激细胞和血小板内cAMP 的产生,使血管内皮细胞释放具有扩张血管和抑制血小板聚集的一氧化氮。其生物效应与ASA相同。几乎不影响出血时间,出血的危险性低于ASA,而且术前用药不增加出血率。在一项随机双盲对急性心肌梗死大规模试验中,心血管意外事件率下降63%。这预示着可能有相当好的应用前景。

2.血栓索A2抑制剂 如前所述,所有动脉缺血性疾病都与PGI2 /TXA2失衡有关。在AA代谢过程中必须在TXA2合成酶和受体存在下TXA2才会生成。TXA2性质极不稳定,只在衍生成稳定产物血栓素B2 (TXB2)才能发挥其强烈收缩血管和聚集血小板的作用。

(1) TXAz合成酶抑制剂:奥扎格雷钠(Ozgrel Sodimm,OGS)是世界上第一个用于临床的TXA2合成酶特异性抑制剂。实验和临床研究证明,它阻碍了TXAz的生成,降低了TXBz的水平,使PGI2的衍生物6-keto-PGFi。水平相对升高。6-keto-PGFi。/TXB2比值的上升,产生了抑制血小板活性、聚集,扩张血管、促进侧支血管形成和改善血液循环的作用。同时还有抑制胶原、肾上腺素、ADP和5-HT等诱聚血小板的作用。而且对新鲜松软血栓有一定的解聚效果。

OGS 1988年在日本面市,20世纪90年代中期后在我国生产。商品名有晴尔、丹奥和州邦注射液等。对动脉硬化性疾病、颈内动脉系统血栓性脑病,已有大组病例报道,总有效率86. 6%。用量是80~160mg加人生理盐水或5%葡萄糖液中静脉点滴,≤30滴/分,20 天为1疗程,根据病情决定疗程数。

此类药有几种,在临床上获得认可的药有达唑氧苯( dazoxiben,UK 37248),口服100~200mg/kg,可使血浆TXBz值1小时减少90%,6小时仍减少50%。Ehryl报告此药可使缺血肢体静息痛缓解,氧分压明显升高和有挽救肢体的效果。达类格雷(38485)是- 种新型制剂,优点是作用强,作用时间长,剂量小和无明显不良反应。

(2) TXA2受体抑制剂:目前研究出的制剂有AH-23848、GB-32191、BM-13505等。对健康志愿者研究证明,在体外可明显抑制血小板活化、胶原和ADP诱聚血小板的作用。口服后作用持续6~12小时。已证明GI3-3 2191有持久抑制TXA2受体的作用。Lane等采用双盲法对30例PAOD施行股动脉移植患者随机分组进行研究,结果显示AH-23848有明显减少血小板黏附于动脉移植部位的作用。

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